Arsip untuk ‘Biomolekuler’ Kategori

h1

TINJAUAN MOLEKULER : OBAT ANTI TB INDUCER HEPATOTOKSIK

Juni 29,2012

Hati merupakan organ yang paling penting dalam toksisitas obat dengan dua alasan, yang pertama  secara fungsional, letaknya diantara tempat absorpsi dan sirkulasi sistemik dan merupakan tempat utama dalam metabolisme dan eliminasi senyawa asing,  yang kedua adalah karena hati merupakan organ target dari obat/ senyawa yang toksik. Kerusakan hati yang diinduksi oleh obat (DILI), menimbulkan masalah klinis, DILI telah menjadi penyebab utama pada kerusakan hati akut dan tranplantasi hati di negara-negara barat. Hepatotoksik intrinsik yang disebabkan oleh overdosis acetaminophen merupakan kasus utama dari DILI di amerika serikat dan inggris. Sebaliknya, hepatotoksik yang disebabkan oleh kebanyakan obat lainnya adalah idiosinkrasi, dengan kata lain bahwa kejadian DILI sangat kecil pada pasien yang diberikan obat pada dosis terapinya dan resiko dari kerusakan akut pada hati yang melibatkan idiosinkrasi suatu hepatotoksin bisanya kurang dari 1 per 10000 pasien. Namun lebih dari 1000 obat dan produk herbal  menghasilkan efek idiosinkarsi hepatotoksik dan ternyata idiosinkrasi menyumbang 10 % dalam kasus kerusakan akut pada hati. DILI juga merupakan tantangan terbesar bagi pemerintah dan industri, karena merupakan penyebab utama dari penghentian uji preklinis dan klinis bagi sejumlah obat dan merupakan suatu adverse reaction yang umum terjadi yang mengakibatkan obat tersebut ditolak untuk dipasarkan. Namun dalam banyak kasus, obat diketahui memiliki efek hepatotoksik setelah beredar di pasaran, dan DILI juga lah yang membuat obat tersebut ditarik dari pasaran atau diharuskan untuk memberi label tentang adanya kemungkinan DILI.

Salah satu yang menarik adalah DILI dapat mengikuti semua bentuk penyakit hati baik akut maupun kronis. Aspek lain yang menarik adalah terjadinya idiosinkrasi pada DILI yang tidak dapat diprediksi dan banyaknya senyawa kimia bersifat hepatotoksik yang menyebabkan DILI idiosinkrasi. Aspek tersebut mengindikasikan bahwa terdapat berbagai jenis struktur dan tipe sel target, banyaknya mekanisme yang terlibat dan pentingnya faktor resiko pasien. Selama beberapa tahun terakhir berkembang berbagai persepsi mengenai  keseluruhan proses maupun urutan proses yang terlibat dalam kerusakan sel hati secara umum dan DILI secara khusus, yang berdampak pada dilakukannya penelitian yang bertujuan untuk mengetahui bagaimana mekanisme terjadinya hepatotoksik. Padahal sebelumnya yang menjadi fokus penelitian adalah bagaimana suatu obat tertentu dapat menyebabkan kerusakan awal pada sel hati.DILI umumnya diklasifikasikan ke dalam hepatotoksik intrinsik vs idiosinkrasi, tapi kemudian  berubah menjadi alergi dan non alergi. Hepatotoksik intrinsik merupakan dose-dependent dan diprediksi hanya terjadi pada dosis diatas dosis terapi, sedangkan hepatotoksik idiosinkrasi terjadi tanpa adanya ketergantungan akan dosis dan tidak dapat diprediksi pada kisaran dosis mana hal ini terjadi. Terjadinya reaksi alergi akibat hepatotoksik idiosinkrasi dikarakterisasi melalui munculnya gejala tertentu dan adanya reaksi imun seperti demam, ruam kulit, eosinofilia dan terbentuknya suatu antibodi. Gejala klinis lainnya dibedakan antara hepatocellular, cholestatic atau mixed liver enzyme pattern, kriteria histologis, onset kronis vs akut, dan tingkat keparahannya. Pembagian kelompok ini sangat berguna dalam praktek klinis karena akan menjabarkan bagaimana ciri klinis dari DILI untuk tiap-tiap obat, dan akan memberikan petunjuk mengenai mekanisme yang terlibat dalam DILI oleh obat-obat tersebut. Namun demikian, kita harus menyadari bahwa pembagian ini hanya bersifat deskriptif dan berdasarkan kriteria klinis maupun histopatologi. Pembagian kelompok ini akan juga memberian informasi yang salah apabila digabung dengan konsep mekanis yang ada dan mungkin memang akan menjadi dasar bagi paradigma klasik yang sangat berbeda dengan konsep mekanisme hepatotoksik terkini. Sebagai contoh, kesalahan konsep yakni ada senyawa tertentu yang  jelas termasuk baik dalam kelompok hepaotoksik idiosinkrasi maupun intrinsik, dan dosis atau kerusakan sel yang langsung tidak berperan penting pada terjadinya hepatotoksik idiosinkrasi. Akan tetapi, secara tak terduga DILI dapat terjadi pada dosis yang rendah  dan sering pada senyawa transaminase. Isoniazid merupakan salah satu contoh hepatotoksin yang mengakibatkan hepatotoksik intrinsik ringan dan juga idiosinkrasi yang parah  pada DILI.

Hambatan utama pada pengelompokan berdasarkan mekanismenya adalah bahwa DILI tidak bisa hanya dikarakterisasi dengan hanya kerusakan awal tetapi juga melibatkan banyak mekanisme, sistem regulasi dan faktor resik dengan interaksi yang sangat kompleks, hal ini juga menjelaskan bagaimana tidak banyak terdapat model penelitian untuk mengetahui mekanisme bagi kebanyakan hepatotoksin,potensi  sebuah obat menjadi hepatotoksin sering kali tidak diketahui sebelum dia dipasarkan, dan kontribusi yang pasti di berbagai proses yang mengakibatkan DILI pada manusia juga tidak dapat diketahui, dan pengobatan yang tepat untuk DILI tidak tersedia kecuali untuk hepatotoksik yang diinduksi oleh APAP. Penyelesaian yang mungkin tepat untuk problem ini adalah sebuah model penelitian yang umum yang merupakan gabungan dari prinsip mekanisme awal dari toxic liver cell injury dengan pengetahuan terkini mengenai regulasi komplek dari kerusakan vs proses proteksi yang terlibat dalam proses rusaknya sel hati.

Tiga tahapan umum dalam mekanisme terjadinya Drug-Induced Liver Injury (DILI)

Selengkapnya, klik link berikut:

via TINJAUAN MOLEKULER : OBAT ANTI TB INDUCER HEPATOTOKSIK.

Ikuti

Get every new post delivered to your Inbox.

Bergabunglah dengan 2.129 pengikut lainnya.